從“失敗”實驗中挖出封面論文！35歲博后回國即任“985”教授
文｜《中國科學(xué)報》記者 劉如楠
2018年，魏育蕾嘗試用小鼠囊胚建立胚胎干細(xì)胞系，卻失敗了。
2020年，受到一篇論文的啟發(fā)，她和丈夫于樂謙重啟此前“失敗”的實驗，花3個月做完并投稿，最終于2021年收獲了一篇Nature封面論文。這篇論文邁出了人類“人造胚胎”的第一步，見證了世界首例人造人類胚胎樣結(jié)構(gòu)誕生。被Science評選為當(dāng)年的“十大科學(xué)突破”。
2022年，這對夫妻回國發(fā)展。時年35歲的魏育蕾入職中國農(nóng)業(yè)大學(xué)生物學(xué)院，成為一名教授；于樂謙則成為中國科學(xué)院動物研究所的一名研究員。近日，他們合作的一項研究又登上Cell。在上述研究的基礎(chǔ)上，進一步解析了人類早期胚胎發(fā)育時期細(xì)胞的互相作用關(guān)系及機制。
“有時實驗結(jié)果不盡如人意，甚至是失敗的，但不要輕易放棄。或許真正的突破就隱藏在這看似沒用的、不經(jīng)意的細(xì)節(jié)中。”魏育蕾對《中國科學(xué)報》說。
魏育蕾。受訪者供圖（下同）
“夫妻是科研中最好的伙伴”
魏育蕾和于樂謙是大學(xué)同學(xué)，又一同到日本京都大學(xué)攻讀博士。畢業(yè)后，二人來到美國得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心做博士后工作。
“博士4年走了一點彎路，其間我逐漸發(fā)現(xiàn)并不喜歡化學(xué)生物學(xué)的研究。”魏育蕾說，博士后階段她轉(zhuǎn)回曾經(jīng)的領(lǐng)域——細(xì)胞生物學(xué)繼續(xù)研究，感到得心應(yīng)手了很多。
受國內(nèi)文化氛圍的影響，一直以來，魏育蕾和于樂謙在科研工作上刻意“保持距離”：本碩博雖然在同一所學(xué)校，但總是選擇不同的實驗室；博士后階段到了同一個實驗室，也專門挑了相隔最遠的兩個座位，最初各自選擇了不同的課題。
改變發(fā)生在2018年的夏天。當(dāng)時，魏育蕾剛剛進組，她面臨著兩個選擇：一是加入丈夫已經(jīng)開啟的課題，這樣無疑會更高效；二是加入另一位同門的課題，是一個她非常喜歡的研究。
猶豫不決之時，導(dǎo)師的支持讓她下定了決心。“我推薦你選第一個，夫妻是科研中最好的伙伴，沒有人會比你們更能幫助對方。”她的導(dǎo)師、得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心教授吳軍說。
一個不起眼兒的“陪跑”實驗
在后續(xù)的研究中，魏育蕾逐漸發(fā)現(xiàn)，刻意回避沒有意義，共同發(fā)展、共同進步才是最重要的。
這對科研伙伴的課題與胚胎早期的細(xì)胞發(fā)育有關(guān)。哺乳動物的生命由受精卵發(fā)育而來，受精卵卵裂形成桑葚胚，桑葚胚細(xì)胞極化，進一步發(fā)育形成囊胚。
囊胚中具有3種不同譜系的細(xì)胞類型，分別是胚胎干細(xì)胞（ES）、滋養(yǎng)層干細(xì)胞（TS）、胚胎內(nèi)胚層細(xì)胞（XEN）。ES和XEN未來會發(fā)育成胎兒和羊膜，TS未來會發(fā)育成胎盤。
囊胚階段的命運分化對生命的開始、組織器官的形成、疾病的發(fā)生等都有著深遠影響。但由于倫理和材料的限制，對人類囊胚的研究較為匱乏。科學(xué)家們常常采取體外培養(yǎng)的手段，在小鼠、猴等實驗動物體外培養(yǎng)囊胚。
最初的課題是建立起馬ES的培養(yǎng)體系，完成后，作為嘗試，他們想以同樣的培養(yǎng)體系建立小鼠的ES系。
“不同物種ES系所需的培養(yǎng)液可能相同，也可能不同，我們當(dāng)時想，既然馬的做出來了，小鼠中用同樣條件建系應(yīng)該也可以獲得成功。”魏育蕾說。
結(jié)果卻出人意料。同樣的培養(yǎng)體系換到小鼠中，細(xì)胞類型雜亂無章、形態(tài)各異。仔細(xì)觀察，里面似乎包含了ES系，那其他的細(xì)胞是什么？會是早期發(fā)育囊胚中的另外兩種細(xì)胞類型嗎？他們不敢確定。
然而，正是這個不起眼兒的“陪跑”實驗，其中蘊藏著打開胚胎早期發(fā)育的奧秘，在未來的兩三年后成了這兩位年輕人回國立足的“代表作”。
魏育蕾
3個月攻關(guān)，完成Nature封面論文研究
每天的實驗如常進行著。直到2020年2月，于樂謙看到一篇來自eLife的研究論文，這篇論文介紹，人類的Na?ve干細(xì)胞培養(yǎng)體系——5iLA可以分化為滋養(yǎng)層干細(xì)胞。
他一下想到了之前的“陪跑”實驗，靈感涌了出來：“既然5iLA有能力分化為TS和XEN，而我們又有共培養(yǎng)ES、TS和XEN的培養(yǎng)條件，是不是可以通過該培養(yǎng)體系，建立起人類早期胚胎的3種干細(xì)胞系，從而建立類囊胚的結(jié)構(gòu)？況且一年前的實驗已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在小鼠身上似乎是可行的……”
“我們意識到，這是個難能可貴的機會。建立起人類的類囊胚，就相當(dāng)于走出了人類‘人造囊胚’的第一步，這將會是個TOP級別的研究。”魏育蕾說。
為了能在同領(lǐng)域課題組的競爭中勝出，他們定下目標(biāo)：3～4個月做完實驗并投稿。
2020年春夏季，正值國外疫情最嚴(yán)重的時刻。“疫情讓大家的工作慢了下來，整個樓基本是空的。但我們知道，一定不能停，要抓住這次沖擊頂刊的機會。這樣的機會并不多，更何況我們的課題組剛成立，PK的又是世界頂級實驗室。”魏育蕾說。
將母親和一歲多的孩子輾轉(zhuǎn)送回國，他們的科研攻關(guān)開始了。
反復(fù)實驗、反復(fù)失敗，放棄還是繼續(xù)？兩位搭檔一遍遍問自己，經(jīng)受著實驗結(jié)果的打擊和煎熬。
魏育蕾和于樂謙最終經(jīng)受住了這番洗禮，利用干細(xì)胞培養(yǎng)出組成人囊胚階段的ES、TS、XEN這3種細(xì)胞系，在體外構(gòu)建出人類早期囊胚，并在體外發(fā)育2～4天。
“我們打開了科學(xué)家研究早期胚胎和著床時間的大門，有助于科學(xué)家對人類早期重大疾病造成的流產(chǎn)、畸形兒、女性受孕障礙等治療方案的研究。”魏育蕾說。
又經(jīng)過幾個月的審稿修改，這項研究于2021年登上Nature封面，并被Science評選為當(dāng)年的“十大科學(xué)突破”。
于樂謙、吳軍、魏育蕾（左起）在一起慶祝
“人生能讓你全心全意、為之毫無保留奮斗的事情和時刻不多，但是有了，就一定要抓住。”如今，魏育蕾常常以此勉勵學(xué)生。
6年前不被看好的種子，如今已長成大樹
魏育蕾夫婦的研究故事仍在繼續(xù)。此后，他們與合作者又陸續(xù)做出了幾項研究，聚焦于人的類囊胚著床模型、牛的胚胎模型構(gòu)建等領(lǐng)域。
到這時，在同一培養(yǎng)體系下培育3種干細(xì)胞譜系在人、牛、小鼠等模型中都得到了驗證，也為相關(guān)的應(yīng)用提供了思路。魏育蕾和于樂謙的下一步工作，轉(zhuǎn)向了由3種細(xì)胞譜系組成的胚內(nèi)組織和胚外組織的相互作用及調(diào)控機制研究。
“兩者的相互作用及調(diào)控機制，在維持干細(xì)胞自我更新及胚胎發(fā)育過程中起著重要作用，兩者互作異常與流產(chǎn)、妊娠失敗及發(fā)育源性疾病等密切相關(guān)。”魏育蕾說。
時間來到了2022年8月，魏育蕾和于樂謙決定回國，分別加入中國農(nóng)業(yè)大學(xué)和中國科學(xué)院動物研究所。“漂泊之后方知家里好”，魏育蕾說，在外求學(xué)工作多年，對這句話深有體會。
實驗室換了，課題不能停。他們通過將小鼠和食蟹猴的ES、XEN共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，ES的增殖速度顯著降低，這表明，胚外干細(xì)胞對胚內(nèi)細(xì)胞的生長增殖有抑制作用。
也就是說，在生命發(fā)育初期，胎盤、羊膜等初始細(xì)胞對于胚胎本身的發(fā)育是有控制的。正是因為胚外細(xì)胞的控制，使胚胎發(fā)育變得可控有序，不至于成長為毫無節(jié)制、肆意生長的腫瘤細(xì)胞。
通過跨物種（人、小鼠、食蟹猴）比較分析，魏育蕾等還揭示了在不同物種間均起調(diào)控作用的關(guān)鍵基因。
回顧幾年來的科研經(jīng)歷，魏育蕾感慨，“就像是6年前埋下了一顆不被看好的種子，它被一雙善于發(fā)現(xiàn)的眼睛看到了，被一雙靈巧的手培養(yǎng)了，然后發(fā)芽、成苗。后來，它長出了最漂亮的枝干——Nature封面論文。如今，有了這篇Cell研究，樹干也變得更粗更壯了。”
魏育蕾
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.008
https://doi.org/10.1038/s41586-021-03356-y
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