出圈的“減肥神藥”有著怎樣的前世今生和未來
以司美格魯肽為代表的GLP-1類藥物持續爆火，不僅讓有減肥和瘦身需求的公眾吊足了胃口，也在全球新藥研發領域點燃了新一輪競爭。
隨著司美格魯肽口服制劑在國內獲批上市，如何理性看待“減肥神藥”，乃至新藥和新醫療技術，值得每個人深思——在健康收益與潛在風險之間，平衡與取舍尤為重要。在做決定之前，不妨先來了解一下“神藥”背后的故事。
■本報記者 許琦敏
近日，諾和諾德公司研發生產的司美格魯肽片在我國獲批上市，用于治療2型糖尿病。這是國內首個獲批上市的口服GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）受體激動劑。
這款降糖藥不僅可以長效降低血糖，還可延遲胃排空，并通過中樞性食欲抑制減少進食量，有利于保持血糖穩態和減輕體重。作為備受矚目的“減肥神藥”，司美格魯肽同時登上了《科學》和《自然》雜志2023年度“十大”榜單。
從曾經的“小透明”到最出圈的醫藥產品，GLP-1類藥物正在不斷涌現。去年，司美格魯肽銷售額達212億美元，儼然有了新一代“藥王”的姿態，諾和諾德公司的市值也于近期突破5000億美元。
從“糖尿病克星”到“減肥神藥”，司美格魯肽究竟是如何誕生的？作為一種處方藥，它是否人人適用？未來是否會有更好的藥物出現？復旦大學藥學院原院長、海南醫學院特聘教授王明偉博士在該領域深耕30余年。日前，他就這些公眾關心的話題接受本報記者采訪，講述了這種“神藥”的前世今生和未來。
從鮟鱇魚和毒蜥中發現的天然降糖素
作為多肽類腸促胰島激素的主要成員之一，GLP-1從被發現到用來治療糖尿病和肥胖癥，經歷了漫長而曲折的40多年。
1979年，在美國東北的漁人碼頭，麻省總醫院的幾位科學家解剖了一條被他們稱為“世界上最丑魚類”的鮟鱇魚，從中分離并鑒定出了胰高血糖素原前體。1982年，他們在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發表論文，報告這種胰高血糖素前體基因編碼的三種多肽——胰高血糖素，以及兩種在腸道中表達的新激素。
此后，其他研究者從哺乳動物和人體中克隆了胰高血糖素前體基因，并對其進行了測序，并將兩種在腸道中表達的新激素命名為GLP-1和GLP-2。
1983年，斯韋特蘭娜·莫伊索夫加入了麻省總醫院內分泌部門。作為一名研究胰高血糖素的化學家，她對GLP-1很感興趣。通過一系列艱苦實驗，她發現GLP-1的活性片段天然存在于腸道中。曾經，她的這段前期工作長期被忽視。后來，在她的敦促下，《細胞》和《自然》等期刊修改了有關GLP-1發現過程的敘述。這位女科學家也因此入選2023年《自然》十大年度人物。
“GLP-1十分神奇，它平時并不出動，只有在餐后血糖升高時才被腸道L細胞釋放出來刺激胰島素分泌，從而降低血糖，隨后立刻隱退。”王明偉解釋，由于GLP-1在體內存留不到兩分鐘就會被降解，這就給藥物開發帶來了困難。
幾乎與解剖鮟鱇魚同時，美國紐約一家退伍軍人醫院的胃腸病科醫生則在探索昆蟲和動物毒液對哺乳動物胃腸道的刺激作用。1992年，從產自美國西南部荒漠的吉拉毒蜥體中，科學家分離出了一種氨基酸序列與GLP-1類似的多肽，并將其命名為exendin-4。
王明偉說，與GLP-1不同的是，exendin-4在體內存留的時間超過2小時。但當時大多數科學家都不相信這種從蜥蜴中發現的多肽能成藥。直到上世紀90年代中期，美國艾米林（Amylin）制藥公司副總裁安德魯·楊在參加一個學術會議時，無意間在會場地下室看到了有關exendin-4的墻報，隨后說服公司受讓相關專利進行取名為“艾塞那肽”的藥物開發。
“糖尿病小鼠使用艾塞那肽一周后，血糖水平恢復正常。”王明偉介紹，進一步的臨床試驗表明，艾塞那肽能夠有效且安全控糖。
2005年，艾塞那肽獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，用于治療糖尿病。這是一個巨大的成功，也是全球第一款GLP-1類藥物。“據說當年這個多肽的專利授權費僅10萬美元。”王明偉說。
安全而美妙的“躺瘦”真能輕松實現嗎？
艾塞那肽的成功，讓更多制藥公司看到了GLP-1類藥物的開發前景。最終，丹麥制藥公司諾和諾德成功將GLP-1在體內的半衰期延長至十幾個小時，推出的利拉魯肽針劑只需一天注射一次。后來，該公司又開發出只需每周注射一次的司美格魯肽。這兩種藥物先后經FDA批準，用于2型糖尿病患者的血糖管理和減重。
安全、高效、使用方便，甚至還有數據證明對心血管有益，司美格魯肽的“神藥”光環越來越閃亮。在埃隆·馬斯克等知名人士的推崇下，越來越多人對司美格魯肽的神奇療效心動：不用辛苦運動，也不用刻意節食，就能迅速“躺瘦”，這是多么的美妙！
“但是，司美格魯肽畢竟是一種處方藥，必須在醫生指導下使用。”王明偉提醒，中國目前僅批準將司美格魯肽用于2型糖尿病的治療。即使在美國，司美格魯肽的適應癥也僅擴大到肥胖癥，“關于肥胖癥，醫學上是有一系列診斷指標的，并非你覺得自己胖，就可以用它來減肥”。
在司美格魯肽的藥品說明書上，列出了主要不良反應：“臨床試驗最常報告的不良反應為胃腸系統疾病，包括惡心（十分常見）、腹瀉（十分常見）和嘔吐（常見）。”所謂“十分常見”，即在10名用藥者中至少有1人報告了該不良反應；“常見”指的是在100名用藥者中有1人報告。
“由于司美格魯肽需要長期用藥，對普通人來說，你能否忍受持續存在的惡心？或經常工作到一半，因突發嘔吐感而沖去洗手間……”王明偉還提到，胃腸道蠕動的持續抑制，不僅可能導致便秘，還會對人的精神狀態產生影響。而且，一旦停用司美格魯肽，體重的反彈是不可避免的，甚至還會超過用藥前。因此，“如果不是為了長期治療2型糖尿病，人們在是否選擇司美格魯肽這一問題上，是需要慎重權衡實際收益和潛在風險的。”
在王明偉看來，GLP-1類藥物的很多益處，是通過控制糖尿病和體重獲得的。而通過改變生活方式，加強運動、健康飲食，同樣可以達到減重目標。有研究表明，經常食用牛油果、雞蛋、堅果和橄欖油，可促進體內的GLP-1分泌。
更多“升級版”減肥新藥已在研發中
鑒于GLP-1類藥物在治療2型糖尿病和控制體重方面的顯著作用，美國FDA已批準多種相關藥物上市，包括艾塞那肽、利拉魯肽、度拉糖肽、阿必魯泰、利司那肽、司美格魯肽和替爾泊肽。
在司美格魯肽登上“藥王”寶座之前，全球已有多家制藥公司從GLP-1單靶點藥物開發轉向雙靶點和多靶點的新藥開發，以追求更佳的減肥效果和更小的副作用。
“GLP-1的小伙伴，如葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（GIP）和胰高血糖素（GCG），都在調控胰島素分泌、血糖和脂代謝方面扮演著重要角色。”王明偉介紹，一些雙靶點藥物在控制血糖的同時，還能發揮其他作用，增強藥效。
去年11月，美國FDA批準禮來公司的替爾泊肽上市，成為同類上市產品中首個雙靶點激動劑肥胖治療藥物。作為一種GIP受體和GLP-1受體雙重激動劑，替爾泊肽通過激活GLP-1受體來減少饑餓感，進而控制飲食、降低熱量攝入，而激活GIP受體可進一步增加能量消耗。2022年5月，FDA批準替爾泊肽作為飲食和運動的輔助療法，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。據報道，在為期72周、每周一次的治療后，該藥幫助肥胖者體重減輕了22.5%，這一效果超過了司美格魯肽。
此外，還有三受體激動劑“瑞他魯肽”也在研發中。去年7月《新英格蘭醫學雜志》發表的瑞他魯肽Ⅱ期臨床研究表明，瑞他魯肽作為目前唯一的三激素受體激動劑，表現出最高24.2%的減重幅度，幾乎達到了減重手術的效果。
“也有不少藥企在小分子藥物的方向上努力。”王明偉解釋，多肽類藥物一般需要冰箱冷藏，小分子口服藥會更加方便，但后者的研發也面臨不少挑戰，目前療效和安全性大都很難與多肽藥物媲美。
王明偉相信，隨著“減肥神藥”的不斷完善和發展，未來人類一定能找到一種便捷而安全的方式，解決肥胖帶來的健康問題。
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