有癌癥風險？六款CAR-T產(chǎn)品集體遭FDA黑框警告
“由于CAR-T產(chǎn)品最近才被廣泛應用于臨床治療，尚不清楚患者在接受治療后多久仍面臨這些不良事件風險，因此，負責實施CAR-T細胞療法的臨床醫(yī)生有必要報告所有新發(fā)癌癥，接受CAR-T治療的患者和臨床試驗參與者應終生接受針對新發(fā)癌癥的監(jiān)測。”
近日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）向六款已上市的CAR-T療法發(fā)送安全標簽變更函，要求其添加T細胞癌癥風險的黑框警告。“黑框警告”是FDA對藥品發(fā)出的最嚴重警告。
CAR-T的全稱是嵌合抗原受體T細胞（Chimeric Antigen Receptor T-cell），目前上市的療法均為自體CAR-T療法，通常操作是：從患者身上取出T細胞，通過基因工程將其改造為可以識別并殺死相應腫瘤細胞的CAR-T細胞，經(jīng)過擴增生產(chǎn)后，將其通過靜脈輸液的方式重新輸回患者體內(nèi)。過去十多年，CAR-T療法使骨髓移植不再是血液瘤患者唯一的希望。
FDA在安全標簽變更函中稱，使用靶向BCMA和CD19的轉(zhuǎn)基因自體CAR-T細胞免疫療法后，存在引發(fā)T細胞癌癥的嚴重風險，比如住院和死亡。
涉及的六款產(chǎn)品分別為：百時美施貴寶（BMY.US）開發(fā)的Breyanzi，諾華（NVS.US）開發(fā)的Kymriah，吉利德科學（GILD.US）旗下Kite Pharma開發(fā)的Tecartus和Yescarta，這四款產(chǎn)品靶向CD19；傳奇生物（LEGN.US）和強生公司（JNJ.US）開發(fā)的Carvykti，百時美施貴寶開發(fā)的Abecma，這兩款產(chǎn)品靶向BCMA。這些產(chǎn)品被單獨批準用于治療多發(fā)性骨髓瘤、大B細胞淋巴瘤和其他血液系統(tǒng)癌癥。
一個富有戲劇性的小插曲是，F(xiàn)DA在1月19日發(fā)給吉利德Tecartus的信函措辭與其他五封略有不同，稱T細胞癌癥“可能發(fā)生”。但FDA在1月24日清晨從網(wǎng)站上撤回了該信函，又于1月25日重新發(fā)送了信函，更改后的措辭與其他五封一致。
企業(yè)否認存在因果關系
2023年11月28日，F(xiàn)DA首次宣布調(diào)查前述六款產(chǎn)品的T細胞癌癥風險，公告稱收到了接受靶向BCMA和CD19的轉(zhuǎn)基因自體CAR-T細胞免疫療法的患者出現(xiàn)T細胞癌癥的報告，其中包括住院和死亡病例，這些報告來自臨床試驗和上市后不良事件庫。FDA當時稱，這些產(chǎn)品的總體益處超過其潛在風險，正在調(diào)查這些產(chǎn)品的T細胞癌癥風險，并評估監(jiān)管的必要性。
隨后，相關企業(yè)紛紛回應。吉利德和諾華均發(fā)布公告表示，在所有使用公司CAR-T產(chǎn)品的患者中，均未發(fā)現(xiàn)CAR-T產(chǎn)品與T細胞癌癥之間存在因果關系。百時美施貴寶表示，在使用其CAR-T產(chǎn)品的患者中，沒有一例出現(xiàn)T細胞癌癥。傳奇生物表示，即使沒有進行CAR-T細胞治療，多發(fā)性骨髓瘤患者也可能發(fā)生T細胞惡性腫瘤。其他與骨髓瘤相關的治療也與繼發(fā)性癌癥的風險增加有關。
2023年12月，強生和傳奇生物更新了Carvykti的安全標簽，添加了黑框警告：“在接受Carvykti治療后，患者發(fā)生了包括骨髓增生異常綜合癥和急性髓系白血病在內(nèi)的繼發(fā)性惡性血液腫瘤。”此次，F(xiàn)DA又要求其增加“發(fā)生了T細胞癌癥”的黑框警告。
澎湃科技就黑框警告是否影響Carvykti銷量等問題向傳奇生物進行郵件咨詢，截至發(fā)稿，未獲回復。
據(jù)生物醫(yī)藥行業(yè)媒體Endpoints News報道，吉利德稱正在審查FDA要求的標簽變更，該公司發(fā)言人在一份聲明中說：“現(xiàn)在討論標簽信息還為時過早，因為30天之后才會有最終的標簽更新結(jié)果。”FDA在通知信中提出，所有被通知的藥企都可以選擇滿足FDA的調(diào)整要求，或者提出異議并詳細說明分歧原因。但無論如何都必須在30天內(nèi)遞交回應，否則可能面臨罰款、強制更改標簽等處罰。
諾華在給Endpoints的一份聲明中表示將更新標簽，但該公司表示，自2017年8月Kymriah在美國獲批以來，全球已有超過10000名患者接受了Kymriah治療，該公司迄今為止還沒有找到足夠的證據(jù)來支持Kymriah與繼發(fā)性T細胞癌癥之間的因果關系。
另據(jù)生物醫(yī)藥行業(yè)媒體Fierce Phama報道，百時美施貴寶的發(fā)言人表示，該公司正在“評估Abecma和 Breyanzi標簽的下一步”。
在此次發(fā)出的六封安全標簽變更函中，F(xiàn)DA并沒有表明T細胞癌癥與靶向BCMA和CD19的轉(zhuǎn)基因CAR-T細胞免疫療法之間有因果關系。但FDA認為，T細胞癌癥風險適用于所有靶向BCMA和CD19的轉(zhuǎn)基因CAR-T細胞免疫療法。
據(jù)智慧芽情報庫數(shù)據(jù)，目前全球共有253款CAR-T療法處于臨床及臨床后階段，其中100款產(chǎn)品靶點包含CD19或BCMA，占比40%。中國有四款CAR-T細胞免疫療法上市，分別為：復星凱特的阿基侖賽注射液、藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液、合源生物的納基奧侖賽注射液，這三款產(chǎn)品靶向CD19；馴鹿生物的伊基奧侖賽注射液，靶向BCMA。
FDA官員撰文詳解T細胞癌癥病例
FDA公布調(diào)查CAR-T療法的T細胞癌癥風險的消息后，多位科學家發(fā)聲。當?shù)貢r間1月9日，CAR-T先驅(qū)、美國賓夕法尼亞大學（The University of Pennsylvania）佩雷爾曼醫(yī)學院細胞免疫治療中心和病理學與檢驗醫(yī)學系布魯斯·萊文（Bruce L. Levine）和卡爾·瓊（Carl H. June）等十多位專家在《自然-醫(yī)學》（Nature Medicine）發(fā)表題為《CAR-T 細胞治療后繼發(fā)性惡性腫瘤報告后的未解答問題》的評論文章，指出到目前為止，估計有34400名患者接受了CAR-T療法，觀察到的T細胞癌癥的發(fā)生率遠低于其他一些療法。
“CAR-T治療后，逆轉(zhuǎn)錄病毒或慢病毒插入導致遺傳毒性風險的真實性質(zhì)和頻率尚不清楚，值得徹底調(diào)查和公開。”萊文等人在文章中建議，具有細胞治療專業(yè)知識的中心應繼續(xù)向患者提供CAR-T產(chǎn)品，所有使用CAR-T療法的人都應參與安全性研究來支持FDA的長期隨訪建議，并及時報告出現(xiàn)的惡性腫瘤。
當?shù)貢r間1月24日，賓夕法尼亞大學的科學家在《自然-醫(yī)學》發(fā)表了一份簡報，他們分析了在賓夕法尼亞大學接受CAR-T治療的449名患者，只發(fā)現(xiàn)了1例T細胞癌癥。
同日，F(xiàn)DA生物制品評價與研究中心（CBER）主任Peter Marks和高級官員Nicole Verdun在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)文詳細介紹了接受CAR-T細胞療法后出現(xiàn)T細胞癌癥的病例。
其稱，截至2023年12月31日，F(xiàn)DA已發(fā)現(xiàn)22例接受CAR-T治療后產(chǎn)生的T細胞癌癥病例。此類癌癥包括T細胞淋巴瘤、T細胞大顆粒淋巴細胞增多癥、外周T細胞淋巴瘤和皮膚T細胞淋巴瘤。在目前有充分數(shù)據(jù)可查的14個病例中，癌癥都是在接受CAR -T治療后2年內(nèi)發(fā)生的，其中約一半在接受治療后一年內(nèi)發(fā)生。所報告病例涉及現(xiàn)有六種CAR-T制品中的五種，但由于病例數(shù)量較少，且產(chǎn)品使用情況各異，因此無法斷定上述癌癥與任何產(chǎn)品的關聯(lián)程度。其中一些病例仍在調(diào)查中。
值得注意的是，兩位FDA官員指出，在已進行基因測序的三個病例中，惡性克隆已檢測出CAR轉(zhuǎn)基因，這表明CAR-T產(chǎn)品很可能參與了T細胞癌癥的發(fā)生。
T細胞癌癥的出現(xiàn)被認為與病毒轉(zhuǎn)導有關。兩位FDA官員稱，目前獲批的全部CAR-T產(chǎn)品所使用的T細胞在制備過程中均通過病毒轉(zhuǎn)導方式轉(zhuǎn)移基因構(gòu)建體。目前這一代逆轉(zhuǎn)錄病毒載體仍存在通過基因組整合或其他機制導致癌癥的可能性。例如，慢病毒載體會將自身基因組插入整合到宿主細胞基因組中，如果其插入位點在與癌癥相關的DNA序列附近時，就可能導致癌癥。
兩位FDA官員在文章中寫道，六種獲批CAR-T產(chǎn)品在美國的使用量已超過27000劑，即使假設目前報告的所有病例均與治療相關，接受CAR-T療法人群中T細胞癌癥的總發(fā)病率似乎也很低。但由于依賴上市后報告，此類病例數(shù)量可能被低估了。
他們表示，由于CAR-T產(chǎn)品最近才被廣泛應用于臨床治療，尚不清楚患者在接受治療后多久仍面臨這些不良事件風險，因此，負責實施CAR-T細胞療法的臨床醫(yī)生有必要報告所有新發(fā)癌癥，接受CAR-T治療的患者和臨床試驗參與者應終生接受針對新發(fā)癌癥的監(jiān)測。
兩位FDA官員認為，采用新策略將CAR構(gòu)建體靶向插入特定位點可能有助于降低因CAR構(gòu)建體整合入基因組內(nèi)致癌位點而引發(fā)癌癥的風險。此外，全面的腫瘤檢測戰(zhàn)略可提供有關這些癌癥風險和性質(zhì)的信息，并幫助科學界和產(chǎn)業(yè)界進一步了解其機制。
參考資料：
1.https://endpts.com/following-car-t-safety-label-changes-fda-officials-share-new-details-about-secondary-cancer-cases/
2.https://endpts.com/fda-updates-gileads-label-for-car-t-tecartus-with-new-boxed-warning-for-secondary-cancer/
3.https://endpts.com/car-t-makers-asked-by-fda-to-add-boxed-warnings-of-secondary-cancer/
4.https://endpts.com/car-t-makers-asked-by-fda-to-add-boxed-warnings-of-secondary-cancer/
5.https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-wants-classwide-boxed-warning-all-commercial-car-t-therapies-amid-secondary-cancer
6.https://www.nature.com/articles/s41591-024-02826-w
7.https://www.nature.com/articles/s41591-023-02767-w
8.https://mp.weixin.qq.com/s/pUh4BsvEkk2cn51UcpzyMw
（原標題：有T細胞癌癥風險？六款CAR-T產(chǎn)品集體遭遇FDA黑框警告）
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