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拉羅替尼和拉克替尼主要用于治療TRK(神經營養因子受體激酶)融合陽性實體瘤。TRK融合是指腫瘤細胞中NTRK基因與其他基因碰撞融合,產生了TRK融合蛋白的突變。NTRK基因突變常見于多種實體瘤中,包括肺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、胃腸癌、結腸癌和前列腺癌等。這些突變可導致細胞異常增殖和生長,從而促進腫瘤的發展。拉羅替尼和拉克替尼通過抑制TRK融合蛋白的活性,阻止了腫瘤細胞的增殖和生長,從而對這些TRK融合陽性實體瘤具有明顯的治療效果。
拉羅替尼的作用機制是阻斷NTRK基因融合蛋白的功能,從而阻止癌細胞的生長和擴散。由于NTRK基因融合在許多不同類型的癌癥中都存在,因此拉羅替尼有可能成為一種廣泛適用的抗癌*物。TRK,即原肌球蛋白受體激酶(tropomyosin receptor kinase),是調節細胞通訊和腫瘤生長的重要信號通路,而NTRK是編碼TRK的基因。在罕見情況下,NTRK基因會與其它基因融合,導致TRK信號通路不受控制,因而促進腫瘤的生長。NTRK基因融合在多種成人和兒童實體腫瘤中具有結構性活性,并作為致癌驅動因子。
與傳統的化療*物相比,拉羅替尼具有顯著的優勢。首先,它的靶向性更強,能夠精確地作用于癌細胞,減少對正常細胞的損傷。其次,拉羅替尼的療效顯著,對于NTRK基因融合的腫瘤患者,其緩解率高達80%以上。此外,拉羅替尼的副作用相對較小,患者耐受性好,生活質量得到顯著提高。
在該試驗中,44例患者被納入分析。下一代測序確定所有患者都有NTRK基因融合。中位年齡為67.0歲(32-90歲)。腫瘤類型包括結直腸癌(26例)、胰腺癌(7例)、膽管癌(4例)、胃癌(4例)、闌尾癌、十二指腸癌、食管鱗狀細胞癌、肝癌各1例。38例(86%)患者既往接受過全身治療,37例(84%)患者既往接受過手術,4例(9%)患者既往接受過放療;既往系統治療的平均次數為2次。
在該人群中,達到緩解的中位時間為1.8個月。中位持續緩解時間(DOR)為27.3個月;中位無進展生存期(PFS)為6.1個月;中位總生存期(OS)為12.5個月。在25例符合IRC標準的結直腸癌患者中,ORR為44%;其中3例CR(12%),8例PR(32%),11例SD(44%),1例PD(4%),2例不可評價(8%)。24周時的DCR為56%(95%,置信區間:35%-76%)。結直腸癌患者的中位DOR為27.3個月;中位PFS為7.4個月;中位OS為29.4個月。
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