白血病全新遺傳致病因子找到了
白血病是一種血液系統的惡性腫瘤，俗稱“血癌”。白血病的發生與多種因素有關，其中包括家族遺傳因素、化學因素、物理因素、病毒感染等。探索白血病的發病機制，有助于為白血病早篩和干預帶來新策略。
深圳理工大學（籌）藥學院教授、中國科學院深圳先進技術研究院研究員趙佳偉聯合美國哈佛大學醫學院附屬波士頓兒童醫院杰出副教授、麻省理工學院布羅德研究所研究員Vijay Sankaran團隊利用英國生物樣本數據庫，對超46萬個病人樣本進行了遺傳學分析，找到了一個全新的髓系惡性血液腫瘤家族致病風險因子，有望為潛在的早發性白血病早期篩查與干預提供新思路。近日，該研究成果發表于《細胞》。
“這項工作確定了一種新的基因——CTR9。該基因攜帶遺傳突變，使血液腫瘤易感性增加10倍，同時我們定義了這種情況是如何發生的。這些發現很重要，因為我們發現了關于這一基因的調控機制，使預防血液腫瘤成為可能。”論文共同通訊作者Vijay Sankaran說。
“年輕”的癌癥
與其他大多數惡性腫瘤不同，白血病是一種“年輕”的惡性腫瘤，平均發病年齡與其他實體惡性腫瘤發病年齡相比顯著偏低。國家兒童腫瘤監測中心編制的《國家兒童腫瘤監測年報（2022）》數據顯示，白血病仍是我國兒童第一高發腫瘤。
急性白血病具有發病急、致死率高、難以完全治愈等特點。隨著白血病細胞在骨髓內無限制增加和積聚，正常的骨髓造血功能會逐漸受到影響，使紅細胞、白細胞、血小板等無法正常產生和發揮作用，從而引起發熱、感染、出血、貧血等一系列癥狀，導致多器官功能障礙甚至死亡。
“目前，治愈白血病的方法高度依賴于健康造血干細胞的移植，而非親屬間的造血干細胞配型通常需要經歷非常漫長的等待，從而使病人錯過有效的治療時間。”趙佳偉說。
對此，研究團隊提出了一個設想—— 一些先天性的家族可遺傳風險因子可能在白血病發生機制中發揮重要作用。“盡管近幾十年來，科學家對白血病等血液腫瘤的發生和相關致病機理已有較完整的研究，但對血液腫瘤中遺傳因素作用的理解仍十分有限。”趙佳偉說。
高通量測序技術的發展和完善給種群遺傳學研究帶來了更多可能性。2020年底，趙佳偉等人利用英國生物樣本數據庫，對超46萬個病人的全基因組遺傳信息進行分析，找到了與家族關聯性很高的遺傳風險因子。最終，研究團隊鎖定了一個此前未被報道的、可顯著提升髓系白血病發病率的基因——CTR9。
找到全新遺傳致病因子
要在超46萬個病人樣本中發現全新的白血病遺傳致病風險因子，并非易事。人的基因組包括超30億個堿基對、近3萬個基因，要在龐大的基因組中找到基因突變體，猶如大海撈針。
“整個研究過程可以分為尋找和驗證兩個步驟：一是找到相關的基因突變體，二是驗證該突變體會導致白血病發生。”趙佳偉說。
“提出設想后，我們首先要解決的是統計功效的問題，驗證在統計學上能否承載如此大樣本的統計數據。”趙佳偉介紹，在解決了統計學方面的難題后，研究團隊通過全基因組測序找到了罕見突變體并進行了相關聯研究，最終鎖定了髓系惡性血液腫瘤易感性的重要家族風險因子。
造血干細胞的擴增是白血病的初期表現，在過度擴增后，部分造血干細胞可能會逐漸失去自我調控和分化為正常血細胞的能力，最終癌變。研究團隊以免疫缺陷小鼠為模型，驗證了這一風險因子對造血干細胞的影響，揭示了這一高風險致病因子導致白血病的生物學機制。
在后續兩年多的驗證實驗中，研究團隊發現，當且僅當CTR9部分缺失時，人長期和短期造血干細胞會顯著擴增；當CTR9完全缺失時，造血干細胞無法長期維持穩態。值得注意的是，相比其他較為常見的遺傳因素，該基因突變體的白血病易感性增加了10倍。
另外，融合基因是白血病診斷分型、預后分層、靶向治療及微小殘留病監測的主要指標，目前已有數百種融合基因被納入世界衛生組織白血病診斷分類標準。“能引起白血病的特異性融合基因有很多，我們發現的這一基因突變體屬于能對驅動白血病發生的一類融合基因產生影響的基因。”趙佳偉說。
“研究團隊利用一系列令人印象深刻的尖端基因組、表觀基因組的新穎技術以及嚴格的分子生物學分析，剖析了這一全新致病因子在人類造血干細胞的自我更新調節和白血病易感性中的功能。”論文審稿人評價說。
探索白血病早篩策略
對所有疾病來說，預防比治療更重要。這項研究開創性地揭示了一個未被報道的可顯著影響白血病發生率的家族性遺傳因子。對這一風險因子的早期篩查，有望對潛在的白血病高風險者進行有針對性的提前干預。
另一位審稿人在評價中指出：“這是一項非常有趣的研究，其臨床意義和分子機制都具有廣泛的吸引力。”
“遺傳學是復雜且難以預測的，人種的差異性對某些疾病的影響可能遠超人們的想象。在基于高通量測序技術的種群遺傳學研究領域，我國與發達國家仍存在一定差距，我國在病人遺傳信息儲備量方面存在嚴重不足。”趙佳偉說。
他表示，未來將進一步在造血干細胞穩態機制及造血干細胞向白血病轉化機制方面展開深入探究，為白血病治療策略帶來更多思路。同時，將探索建立專屬于中國人的種群遺傳學數據庫，這將有助于找到適合我國病人的治療靶點，并探索出專屬于中國人的藥物研發途徑。
相關論文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.016
（本報記者 刁雯蕙）
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