《柳葉刀》首刊帕金森病專題：從多巴胺替代進入疾病修正時代
·帕金森病的不確定性是多方面的，既因為人們還并不完全了解其病理機制，也源于其風險因素的模糊。甚至在這一名稱之下是不是多個疾病的綜合，也正在被廣泛爭論。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種神經系統退行性疾病，其最初的癥狀往往是從單側手部開始顫抖，慢慢發展到下肢以及其它部位，患者會行動遲緩、肌肉僵硬并難以保持平衡，并常常伴隨認知能力的損害與心理問題。
在神經退行性疾病中，該病的流行程度僅次于阿爾茲海默病（AD），已成為一個全球性的健康問題。中國的帕金森病患者超過300萬人，位居世界第一。
為了討論帕金森病治療的現狀與未來，2024年1月18日，《柳葉刀》雜志發布帕金森病專題，包含《帕金森病的流行病學分析》（以下簡稱“流行病學”），《帕金森病的發病機制》（以下簡稱“發病機制”），以及《帕金森病的藥物、手術及物理治療》（以下簡稱“治療”）三篇綜述文章。
“距離詹姆斯·帕金森（James Parkinson）于1817年發表《論震顫麻痹癥》（An Essay on the Shaking Palsy）已有兩個多世紀，而關于現今以他的名字命名的這種進行性（隨時間發展的）神經系統疾病仍存在許多不確定性。”《柳葉刀》編輯部在該系列的卷首語中寫道，“這是《柳葉刀》首次發布關于帕金森病的專題。”
帕金森病的不確定性是多方面的，既因為人們還并不完全了解其病理機制，也源于其風險因素的模糊。甚至在這一名稱之下是不是多個疾病的綜合，也正在被廣泛爭論。
人們已經發現帕金森病與腦部黑質病變以及α-突觸核蛋白異常積聚有關，但是其具體過程尚不清楚。在風險因素方面，專家一致認為帕金森病是與年齡相關的疾病，中老年人群有更高的患病風險。但其它外部風險因素如飲食、化學物質以及行為因素的影響還不明確。
這些不確定性為帕金森病的疾病分類以及防治帶來困難。“研究需要致力于能夠改變疾病進程的治療方法，但盡管研究資金不斷增加，重大突破仍然寥寥無幾。走向基于生物學的帕金森病分類標準的舉措也正在引起爭議。”《柳葉刀》提到。
《柳葉刀》還指出，全球大多數衛生系統都沒有為處理帕金森病患者的不斷增長的數量做好準備。2017年的數據顯示，左旋多巴和卡比多巴——帕金森病治療的支柱——在110個國家中的初級保健機構中只有37個國家有供應（在非洲只有三個國家，東南亞沒有）。醫護人員常常缺乏對該病的知識，無法有效支持患者。此外，社會對帕金森患者的污名化廣泛存在，可能會增加患者抑郁、合并癥與死亡率的增加。
從多巴胺替代療法到疾病修正療法
該系列的三篇論文都認為，神經遺傳學的發展推動了人們對帕金森病的理解，為未來的治療提供了方向，也是目前研究的重點。
帕金森病的主要病理變化發生在中腦黑質腹側的致密部。該區含有大量多巴胺神經元，并傳訊給大腦基底核。本疾病的患者致密部神經元大量死亡，有的甚至喪失高達70%的神經元，導致多巴胺的缺乏以及動作、邊緣系統等神經回路的故障。
多巴胺替代療法就是針對這一癥狀使用相關藥物補充患者的多巴胺，從而改善神經功能。1960年代人們發現多巴胺的前體化合物左旋多巴（levodopa）對帕金森病具有治療效果。這種化合物能夠穿越血腦屏障進入神經中樞，并在生物酶的作用下轉化成多巴胺。
直到今天，左旋多巴依然是治療帕金森病的主力藥物。多巴胺和左旋多巴的發現者、瑞典化學家Arvid Carlsson，以及發明左旋多巴催化生產方法的美國化學家William Knowle，分別獲得2000年諾貝爾生理學或醫學獎和2001年的諾貝爾化學獎。
使用多巴胺替代療法治療帕金森病雖然有顯著的臨床效果，但畢竟是一種“治標不治本”的療法。藥物半衰期短、容易使患者產生行為波動，且有胃腸道等方面的副作用。隨著神經科學以及遺傳學的進步，科學家們開始探究更加深層的發病機制，以便能夠進行干預。這種思路下的治療被稱為“疾病修正療法”（Disease modifying therapy）。
目前主要認為大腦黑質的病變與α-突觸核蛋白有關。在帕金森患者腦中，這種原本是可溶性的蛋白質異常積聚，形成纖維蛋白沉淀并最終導致神經細胞死亡。科學家們正在研究是什么導致患者腦中出現這種變化，以及α-突觸核蛋白異常積聚的病理又是如何在腦中傳播的。
研究者們已經發現，這種變化是由多個機制共同作用的結果。《致病機制》一文指出：“這種病理（α-突觸核蛋白積聚）伴隨著免疫激活、神經炎癥、線粒體功能障礙以及溶酶體和內體功能的改變。多線索的證據支持了帕金森病中這些不同的病理過程，以及它們之間的重疊和匯聚。”
這些病理過程與基因密切相關。通過檢查相關的基因位點，研究者們能夠從遺傳學層面上分析帕金森病與哪些機制有關。比如，具有PRKN基因突變和主要線粒體功能障礙的患者表現出一種受限的細胞喪失模式，主要局限在黑質紋狀體系統中，沒有典型散發性帕金森病中所見的廣泛病理和非運動特征。相反，具有SNCA或GBA突變，且α-突觸核蛋白病理明顯的患者在早期表現出非運動特征，包括自主神經功能障礙和癡呆，可能反映了全身和大腦中的廣泛病理。
從基因層面理解帕金森病還帶來重新定義該疾病的可能，并為該病的基因篩查提供基礎。《流行病學》一文提到，國際帕金森病與運動障礙協會（International Parkinson and Movement Disorder Society，IPMDS）已經在帕金森病的定義中提出一個單獨的臨床遺傳學類別，以便對帶有相關突變基因的個體進行診斷。
這些風險基因不一定與α-突觸核蛋白的病理直接相關。目前已經確定七個基因作為單基因病因，其中四個導致晚發性、常染色體顯性遺傳疾病（即LRRK2、CHCHD2、VPS35和SNCA），三個導致早發性、常染色體隱性遺傳疾病（即PARKIN、DJ1和PINK1）。第八個基因GBA的變異是帕金森病的最常見遺傳風險因素。
通過研究與基因相關的更加細化的病理過程，在未來人們就有可能開發出針對專門靶點的藥物，來干預帕金森病的病程，做到減緩甚至扭轉。“盡管帕金森病的病因復雜，爭議依然存在，但我們應該從多巴胺替代時代進入疾病修正時代。”《發病機制》一文最后提到。
非運動癥狀的挑戰
除了研究疾病機制以開發更有效的藥物之外，疾病的預防和康復也至關重要。目前世界上對于疾病的防治主要采取“三級預防”策略。其中，三級預防（teriary prevention）是在臨床上減少疾病對患者的影響；二級預防（secondary prevention）是指在出現明確癥狀之前，通過檢查手段發現患者的早期疾病，以盡早治療；一級預防（primary prevention）則是指通過政策等方式，對患病高風險人群采取疫苗接種等措施，防患于未然，是醫療系統的終極目標。
盡管帕金森病最明顯的癥狀是運動障礙，但其非運動癥狀（non-motor syndrome）也給患者的生活帶來了巨大困難，成為該病三級預防中的重要問題。
“帕金森病的運動癥狀有廣泛成功的醫學和手術治療選擇，但對于其非運動癥狀仍存在巨大的臨床需求，需要有針對性和特定的治療方法。”《治療》一文指出，焦慮、認知障礙和低血壓等癥狀往往在帕金森病患者身上同時出現，而抑郁、直立性低血壓、睡眠障礙和腸胃問題可能會在患者身上有異于常人的表現。如何保證藥物效果和低副作用是一大挑戰。
目前，非藥物干預，如用于改善步態障礙的機器人技術和用于管理各種非運動癥狀的音樂和行為干預顯示出一定前景。然而作者指出，該病的整體治療仍需要更多針對非運動癥狀的研究，并需要進行長期管理。
而在帕金森病的二級預防階段，如何進行有效的診斷和篩查是關鍵。診斷的依據通常是癥狀、生物標志物以及基因。
由于癥狀復雜，尤其是因為對非運動癥狀了解不足，帕金森病患者經常會被誤診漏診。其中，誤診（假陽性），可能是由于將其他神經退行性病理、繼發性帕金森病和非進行性帕金森樣癥狀，如肌張性和本質性震顫，錯誤地分類為帕金森病。而在漏診（假陰性）中，如果患有帕金森病的人將他們的癥狀視為所謂的正常衰老的一部分，就可能不去就醫。同時，骨關節炎、衰弱和抑郁等并發癥可能會掩蓋帕金森病的診斷。
目前針對帕金森病的生物標志物檢測，主要是針對其運動癥狀及其大腦表現——黑質致密部神經退行與α-突觸核蛋白沉積——所制定的。這種病理檢測只有在病人死后才能確診，且無法診斷不具備運動癥狀的非典型患者。最近的一項α-突觸核蛋白種子擴增實驗似乎表明，可以通過穿刺活檢所取得的腦脊液中的α-突觸核蛋白來準確區分帕金森病患者和健康人。
“由于這些發現，目前正在制定基于生物學的帕金森病新的生物標志物定義，以診斷臨床前的帕金森病。”《流行病學》一文提到，“然而，生物標志物檢測對于區分帕金森病和非典型的帕金森病綜合征的診斷價值仍需要進一步研究。”
“將帕金森病的科學團結起來”
要對帕金森病進行一級預防，就需要明確什么樣的風險因素會提升患病的可能，從而進行控制。《流行病學》一文指出，根據現有研究，除了年齡（年齡越大越易患病）和性別（男女病患比例為4:1）與帕金森病關系比較密切之外，社會經濟地位（低社會經濟地位的人似乎有更高患病風險）、地區（中低收入地區人群似乎有更高患病風險）、化學品與食物（百草枯等農藥可能提升風險；吸煙、喝咖啡和尿酸高的人反而不易患病）等因素似乎都對患病風險有所影響，但是確切的關系尚不明確。
由于高質量數據的缺乏，目前還沒找到帕金森病的環境風險因素。因此除了提倡運動和基因篩查以外，目前還沒有特別有效的一級預防策略。
《流行病學》一文作者認為，相關原因之一是帕金森病的研究還處于各自為政的階段：“即便在高收入國家，基礎、臨床和流行病學研究人員之間仍存在太多的隔閡，他們常常視彼此為爭奪有限資金的競爭者。我們歡迎一些倡議，比如‘將帕金森病的科學團結起來’，該倡議旨在促進協作，鼓勵數據共享。”
參考文獻：
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4. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)01429-0/fulltext
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