破解芳香胺應用百年難題，國科大團隊“簡”法出新招
在化學工業發展的長河中，某些經典反應如同亙古不變的法則，被一代代學者奉為圭臬，沿用百年。
然而，近日，中國科學院大學杭州高等研究院（以下簡稱杭高院）化學與材料科學學院研究員張夏衡團隊與合作者，以石破天驚之勢撼動了工業領域延續140年的傳統工藝。他們借助N-硝胺實現直接芳香胺脫氨官能團化的新方法，N-硝胺中間體在反應體系中瞬態形成后立即轉變成產物，整個過程無需使用過渡金屬銅。相關研究成果發表于《自然》。
這是一場歷時三年、歷經上千次實驗嘗試、數次瀕臨放棄的科研攻堅。新工藝為全球化工行業開辟了一條更安全、更經濟、更高效、更綠色的新路徑，有望在制藥、材料制造等領域展現廣闊應用前景。
張夏衡在作報告。（杭高院供圖，下同）
危險與污染并存的化工困境
芳香胺，這個看似專業的化學名詞，早已滲透到日常生活的方方面面。從藥品如感冒藥、抗癌靶向藥，再到染發劑、農藥等工業產品，芳香胺衍生物構成了現代化學工業中不可或缺的基石。
作為化工領域的“多面手”，芳香胺的合成潛力無窮，但要讓它實現脫氨官能團化的高效轉化，過去140年間，行業內始終遵循著一條“標準答案”：著名的桑德邁爾反應。這套傳統工藝的核心，是先將芳香胺“改造”成名為“重氮鹽”的中間體，隨后借助這類化合物特有的高活性，推進后續的各類合成。
“全世界的工廠每天都在用這個反應，但這條‘經典之路’背后，存在易爆炸風險和重金屬銅環境污染等問題。企業用這些傳統方法進行生產，往往難以得到理想的收益。”張夏衡在接受《中國科學報》采訪時表示。
張夏衡介紹，反應過程需要加入定量金屬鹵化物作為催化劑，這會產生大量含重金屬的廢水。這些廢水不僅嚴重破壞生態，回收處理更是一道“高成本難題”，讓企業不堪重負。
更致命的是，重氮鹽本身就是個“不定時炸彈”，全世界因重氮鹽失控導致的爆炸事故屢見不鮮。“它的化學性質不穩定，沖擊、摩擦或是溫度波動，都可能引發危險。通常必須在0到5攝氏度的低溫環境下制備，就是為了壓住它的‘暴脾氣’，防止其快速分解。”張夏衡解釋道。
因此，開發一種更優化的合成路徑，繞開高風險的重氮鹽，直接利用來源廣泛、性質穩定的芳香胺作為起始原料直接鹵代，已成為全球頂尖科研團隊競相角逐的科研目標。
去年，世界著名有機化學家、德國馬普煤炭研究所所長托比亞斯·里特（Tobias Ritter）在《科學》雜志上發表了更安全的桑德邁爾反應改進方案，這一成果推動了該領域的發展。但張夏衡指出，該反應機制依然無法繞開“芳基重氮鹽”這一不穩定的中間環節，并且也未能破解反應體系對大量銅催化劑的依賴，潛在的重金屬污染問題仍是懸而未決。
突破百年桎梏：一條更簡單、更通用的全新路徑
張夏衡團隊一直致力于做脫氨反應的研究，關于芳香胺脫氨的課題最早開始于2022年。
“正當我們在芳香胺脫氨的未知海域中探索時，一家產學研合作企業的邀約讓我們看到了理論走向實踐的契機。當時，他們正采用傳統的桑德邁爾反應，開發一條生產兩百余噸的藥物中間體合成路線。該工藝不僅面臨著重氮鹽固有的爆炸風險，更需投入大量銅試劑，其后續產生的含銅廢水處理成本，竟遠遠高于原料價格。”張夏衡說。
這次交流，更堅信了他所選課題的意義：真正的科研價值，不僅在于紙墨間的學術成果，更在于能否為產業困境提供切實的解決方案。
轉折發生在2022年底。在與企業的協同攻關中，團隊捕捉到反應體系中存在微量N-硝基胺的蹤跡，其含量不過百分之幾，在傳統認知中常被歸為“副產物”。“但我們相信，在化學的世界里，沒有永遠的副產物，所有副產物都有可能成為‘主產物’。于是我讓學生針對這個化合物做單晶衍射的分析，確證化合物的化學結構。”
隨后，根據這個線索，他們開始追溯文獻，發現這一化合物早在1893年就已現身于德國慕尼黑一位學者的記錄中，卻在此后百余年里始終未被系統探索。這片被遺忘的化學角落，恰為張夏衡團隊提供了突破的契機。
“我們發現，僅需在芳香胺中加入微量硝酸，即可在反應體系中瞬時生成N-硝基胺中間體。這個聰明的中間體從不滯留，它一經形成便即刻轉化成我們所需要的物質，既保證了反應的高效推進，又徹底規避了傳統工藝中重氮鹽積累帶來的安全隱患。”張夏衡介紹。
更令人振奮的是，基于這一中間體，我們實現了芳胺中C-N鍵向多種藥物關鍵骨架（如C-Br、C-Cl、C-C等）的精準轉化。其在化合物庫構建的廣度與效率上，均展現出超越桑德邁爾反應的潛力。
由于整個過程完全摒棄了過渡金屬銅的參與，他們還進一步開發出“一鍋法脫氨交叉偶聯策略”，只需在脫氨反應中間體中直接加入相應的偶聯試劑組合，便能通過“一鍋兩步法”“燉”出一系列所需要的重要骨架。這種方法集簡便、環保、經濟與普適于一身，展現出了廣闊的應用前景。
這篇論文正文共19頁，但補充材料長達368頁，從投稿到刊發僅用不到50天，四位審稿人一致通過。輝瑞公司高級研發總監斯科特·巴格利（Scott Bagley）高度評價其為“真正的杰作”。托比亞斯·里特對這項研究工作進行了深度點評說：“這是那些稀有論文之一。你一發表，人們立刻就能使用它，而且一定會使用它。”
張夏衡（中）指導學生。
在堅守與感恩中踐行科研初心
這項顛覆性成果，如今聽來滿是榮光，卻鮮有人知它曾數次徘徊在被放棄的邊緣。
2021年張夏衡回國組建獨立實驗室，便錨定了含氮類化合物多樣性轉化這一前沿方向，并做了很多積累。但科研的征途從不是坦途，尤其當他帶領團隊聚焦芳香胺“脫氨”這一長期停滯的難題時，挫折來得比預想更密集。
上千次實驗在試管中激蕩出的不是期待中的反應，而是重復的失望；隔壁實驗室的同學憑借成果斬獲獎學金的消息，像細密的雨絲，打在團隊里學生的心上。他們已兢兢業業耕耘三四年，論文的影子卻仍模糊不清。
“我們遇到了很多挫折，幾次險些放棄這個課題。我只能不斷地鼓勵他們：一旦做出來，這將是一項具有國際影響力的成果。當我們把新的結構和新的反應探索出來后，大家都歡呼起來。”張夏衡說。
那是2023年初的時候，張夏衡趕緊向中國科學院院士、杭高院化學與材料科學學院院長俞飚匯報了這項發現。“俞老師說這個發現意義重大，鼓勵我們堅持下去，于是我投入了更多博士、博士后加入進來做這個項目。到2023年底，我們把底物做完了。這個時候其實就可以發表論文了，但我們還想把工業應用這部分做扎實。企業先幫我們做成了公斤級的測試，現在他們還在做百公斤級的測試。”
張夏衡（左三）團隊合影。
與此同時，他們又花了整整一年的時間去研究這個反應的機理問題。除了相關實驗佐證外，科研團隊還與中國科學院上海有機化學研究所薛小松團隊合作，從理論上更好地理解其中的化學機理。同時在中國科學院上海有機化學研究所分析測試中心王昊陽團隊的幫助下，成功檢測并確證反應體系中一氧化二氮的產生，從理論與實驗兩方面驗證了這一全新反應路徑的科學性。
回望科研歷程，張夏衡認為成功的秘訣除了堅持還有感謝。“很感恩國家對基礎研究的重視，為我們營造了潛心鉆研的良好環境，讓更多原創成果得以生根發芽。成果的取得離不開所有人的支持，也很感恩前輩的指引，同行的幫助。我們會繼續堅守在科研路上，爭取做出更多重大的突破。”
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09791-5
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